Estudio de la red transcriptómica mediada por mir-122 en la respuesta a quimioterapia en cáncer de mama

Abstract

Los microRNAs (miRNAs) son moléculas pequeñas de RNAs endógenos no codificantes que regulan postranscripcionalmente la expresión de genes blanco. En el cáncer humano, los miRNAs actúan como reguladores clave de vías que pueden promover o suprimir la carcinogénesis. El miR-122 se expresa de manera aberrante en cáncer de mama y desempeña un papel dual, como supresor de tumores y promotor de tumores (oncomiR). En el cáncer de mama triple negativo (CMTN), la función de miR-122 aún no está clara, por lo tanto, este proyecto tuvo como objetivo estudiar y comprender la función del miR-122 en CMTN. La expresión y la asociación clínica de miR-122 en pacientes con CMTN sometidos a quimioterapia neoadyuvante (NAC) y los genes expresados diferencialmente se evaluaron utilizando los datos de secuenciación de alto rendimiento de RNA (RNA-Seq) de las bases de datos TCGA y KM-plotter. El análisis funcional de miR-122 en células CMTN se realizó a través de la eliminación o sobre-expresión de miR-122 mediante transfecciones celulares, RT-qPCR, inmunodetección por Western blot, viabilidad celular y ensayos de migración celular. Los resultados demostraron que la pérdida de expresión de miR- 122 en pacientes con CMTN se asoció con el mal pronóstico y la recurrencia más temprana de la enfermedad. No se encontró asociación alguna de los niveles de expresión del miR-122 con la respuesta patológica completa después de la NAC. Los bajos niveles de expresión de miR-122 en pacientes con CMTN y recurrencia más temprana, permitieron la activación de una red de coexpresión genética enriquecida en genes asociados a la migración, invasión y diferenciación celular. Entre esos genes, se identificó la proteína de unión a DNA BORIS como un gen blanco del miR-122. Experimentalmente se demostró que la sobre-expresión exógena de miR-122 disminuyó la expresión de BORIS y la tasa de migración celular en células CMTN. Además, BORIS promovió un perfil de expresión genética relacionado con la diferenciación celular y los componentes del citoesqueleto en pacientes con CMTN con pérdida de expresión de miR-122. En conclusión, los resultados indicaron que miR-122 es un supresor de tumores en CMTN. La pérdida de expresión de miR-122 promovió la sobre-expresión de genes para favorecer la diferenciación y migración celular, al menos en parte al regular la expresión de BORIS en pacientes con CMTN con recurrencia más temprana.